6-3-3) طراحی و کنترل مطالعات بالینی70
6-4) مروری بر مطالعات گذشته71
فصل هفتم..75
7-1) مواد و وسایل لازم76
7-3) دستگاه‌های مورد نیاز77
7-3) محلول‌های مورد استفاده و نحوه تهیه آن‌ها78
7-4) انتخاب روش آنالیز کروسین78
7-5) رسم منحنی استاندارد کروسین78
7-6) عصاره گیری زعفران و استخراج کروسین80
7-7) تهیه قرص81
7-8) تعیین دوز و مدت زمان مصرف دارو85
7-9) انتخاب بیماران85
7-9-1) شرایط بیماران جهت ورود به مطالعه86
7-9-2) شرایط بیماران جهت خروج از مطالعه86
7-9-3) روش انجام مطالعه86
7-10) ارزیابی های تن سنجی88
7-11) آزمایش‌های بیوشیمی انجام شده89
7-12) روش انجام آزمایش89
7-13) روش تجزیه و تحلیل آماری90
فصل هشتم92
8-1) بخش اول: توصیف نمونه پژوهش93
8-2) بخش دوم: یافته‌های اصلی پژوهش95
8-2-1) مقایسه تأثیر کروسین بر میزان کلسترول در دو گروه بیماران مورد مطالعه96
8-2-2) مقایسه تأثیر کروسین بر میزان تریگلیسیرید در دو گروه بیماران مورد مطالعه97
8-2-3) مقایسه تأثیر کروسین بر میزان LDL در دو گروه بیماران مورد مطالعه98
8-2-4) مقایسه تأثیر کروسین بر میزان HDL در دو گروه بیماران مورد مطالعه99
8-2-5) مقایسه تأثیر کروسین بر میزان FBG در دو گروه بیماران مورد مطالعه100
فصل نهم100
9-1) مقایسه تغییرات سطح پروفایل چربی در دو گروه مداخله و کنترل، و مقایسه آن با سایر مطالعات101
9-2) مقایسه تغییرات سطح FBG در دو گروه مداخله و کنترل، و مقایسه آن با سایر مطالعات104
فصل دهم106
10-1) نتیجه‌گیری کلی107
10-2) پیشنهادها107
کتاب‌نامه108
………..……………………………………………………………….Abstract120
فهرست جداول
جدول 1: ریسک فاکتورهای سنتی و جدید بیماریهای قلبی – عروقی (8)22
جدول 2: مکانیسم‌های پیشنهادی فعالیت ماده محافظت‌کننده شیمیایی37
جدول 3: اثر سمیت سلولی کروسین بر روی سلول‌های توموری به روش برون تنی (Nair et al., 1995)42
جدول 4: نسل جدید مواد جانبی مورداستفاده در روش تراکم مستقیم (مرتضوی و همکاران، 1387)58
جدول 5: آزمون‌های ارزیابی بی‌خطر بودن دارو62
جدول 6: تعداد افراد لازم برای آزمون به‌عنوان تابعی از میزان فراوانی اثر دارو68
جدول 7: دستگاه‌های بکار رفته77
جدول 8: جذب نوری محلول‌های آبی استاندارد کروسین79
جدول 9: فرمولاسیون82
جدول 10: آزمایش‌های بررسی خصوصیات فیزیکوشیمیایی قرص‌های کروسین83
جدول 11: نتایج مربوط به خصوصیات فیزیکوشیمیایی قرص‌ها84
جدول 12: نتایج مربوط به تست انحلال84
جدول 13: مشخصات زمینهای بیماران تحت مطالعه در دو گروه کنترل و مداخله93
جدول 14: مشخصات دموگرافیک و سابقه بیماریهای زمینه ای بیماران مورد مطالعه در دو گروه کنترل و مداخله95
جدول 15: میانگین و انحراف معیار کلسترول قبل و بعد از مداخله در دو گروه بیماران مورد مطالعه96
جدول 16: میانه ودامنه چارکی(q3-q1) تریگلیسیرید قبل و بعد از مداخله در دو گروه بیماران مورد مطالعه97
جدول 17: میانگین و انحراف معیار LDL قبل و بعد از مداخله در دو گروه بیماران مورد مطالعه98
جدول 18: میانگین و انحراف معیار HDL قبل وبعد از مداخله در دو گروه بیماران مورد مطالعه99
جدول 19: میانگین و انحراف معیار قند خون ناشتا (FBG) قبل وبعد از مداخله در دو گروه بیماران مورد مطالعه100
فهرست نمودارها
نمودار 1: منحنی استاندارد محلول آبی کروسین در طول موج 440 نانومتر79
نمودار 2: توزیع فراوانی بیماران تحت مطالعه بر حسب جنس94
نمودار 3: توزیع فراوانی بیماران تحت مطالعه بر حسب رده سنی94
بخش اول
کلیات
فصل اول:
سندرم متابولیک
سندرم متابولیک
تعریف:
سندرم متابولیک (یا سندرم X) مهم‌ترین عامل خطرساز بیماریهای قلبی عروقی است و شاخهای از عوامل خطر بیماریهای قلبی عروقی به‌حساب میآید. سندرم متابولیک در بیان ساده، مجموعه‌ای از اختلالات متابولیکی است که خطر بیماریهای قلبی- عروقی را افزایش می‌دهد، به‌طوری‌که این عارضه با حضور سه یا تعداد بیشتری از عوامل خطر زیر تعریف میشود:
چاقی شکمی
افزایش فشارخون
افزایش تریگلیسیرید خون
افزایش LDL یا کاهش HDL
افزایش قند خون (23،24)
عمده‌ترین دلیل بروز این عوارض، چاقی شکمی و نهایتاً مقاومت به انسولین است.
شیوع سندرم متابولیک در ایران یکی از بالاترین میزان‌ها را در کل دنیا دارد و به‌طورکلی در حال افزایش است (25). بیش از 20% افراد بالغ در اکثر کشورهای دنیا به سندرم متابولیک مبتلا هستند (24). این میزان در تهران 42% برای زنان و 24% برای مردان و به‌طور کل ۳۳٫۷% برآورد شده است (13). همچنین شیوع سندرم متابولیک در بین دختران 18-15 ساله در شهر مشهد 5/6% است (26). سندرم متابولیک عارضه‌ای است که اغلب افراد به آن دچار بوده ولی از ابتلا به آن آگاهی ندارند (13).
تا اخیراً، اعتقاد بر این بود که سندرم متابولیک و اجزای آن، عوامل خطر مهمی در بروز بیماریهای قلبی عروقی است، اما تعدادی از صاحب‌نظران پیشنهاد می‌کنند که تعاریف ارائه‌شده از سندرم متابولیک برای جمعیت ایران کاربرد کمتری دارد، به‌عنوان‌مثال ستار و همکاران گزارش کردند که ارتباط ضعیفی بین سندرم متابولیک و اجزای آن با بیماریهای قلبی عروقی سالمندان وجود دارد (13). هرچند که تعدادی دیگر از صاحب‌نظران معتقدند که ریسک ابتلا به بیماریهای قلبی عروقی را افزایش می‌دهد (31).
معیارهای تشخیص سندرم متابولیک:
معیارهای تشخیص سندرم متابولیک توسط WHO1، برنامه آموزش کلسترول ملی آمریکا (NCEP2) و گروه اروپایی مطالعه در مورد مقاومت به انسولین (EGIR3)، فدراسیون دیابت بین‌المللی (IDF4) و پنل درمانی بالغین (5ATP III) تعریف شده است که از بین تعاریف، تعریف WHO، IDF و ATP III از سندرم متابولیک، مهم‌ترین موارد برای استفاده در بالین می‌باشند (13-10). بنابراین طبق تعریف NCEP/ ATP III در صورت حضور 3 یا بیشتر از معیارهای لیست شده در پایین، فرد به سندرم متابولیک مبتلا هست:
چاقی مرکزی (شکمی یا سیبی‌شکل) که با دور کمر اندازه‌گیری میشود
مردان: بیشتر از 102 (یا 94) سانتی‌متر
زنان: بیشتر از 88 سانتی‌متر
تریگلیسیرید ناشتای خون: 150 میلیگرم در دسیلیتر یا بیشتر.
کلسترول HDL پایین خون:
مردان کمتر از 40 میلیگرم در دسی لیتر یا مصرف دارو به دلیل کاهش آن.
زنان کمتر از 50 میلیگرم در دسی لیتر یا مصرف دارو به دلیل کاهش آن.
فشارخون بالاتر 85/130: افزایش فشارخون به 85/130 میلی‌متر جیوه و بیشتر یا مصرف دارو به دلیل پرفشاری خون.
فقدان میکروآلبومینوری
قند خون ناشتا: 100 میلیگرم در دسیلیتر و بیشتر یا مصرف دارو برای گلوکز خون بالا (13 و 16).
عوامل ایجادکننده سندرم متابولیک
1- مقاومت به انسولین: انسولین هورمونی است که به گلوکز موجود در گردش خون (قند خون) کمک می‌کند تا به بافت‌های بدن وارد شده و در آنجا برای تبدیل‌شدن به انرژی ذخیره شود. اگر میزان طبیعی انسولین نتواند سطح گلوکز خون را کاهش دهد و آن را در بافت‌ها ذخیره کند تا بعدها به‌صورت انرژی در بدن آزاد شود، غده پانکراس انسولین بیشتری ترشح می‌کند. اگرچه در برخی از افراد این ترفند کار آیی دارد اما در برخی دیگر این میزان اضافی انسولین بازهم قادر نیست گلوکز را به بافت‌ها وارد کرده و برای تبدیل‌شدن به شکل انرژی در آن‌ها ذخیره کند (27).
به‌این‌ترتیب این افراد همزمان هم گلوکز و هم انسولین بالایی در خونشان دارند. هنگامی‌که برای ذخیره گلوکز خون در بافت‌ها مقادیر بالایی از انسولین لازم است، حالتی به نام «مقاومت به انسولین» ایجاد میشود. مقاومت به انسولین در بیماری به نام سندرم مقاومت به انسولین یا سندرم متابولیک X دیده میشود (29).
در خانواده بسیاری از بیماران مقاوم به انسولین، افرادی مبتلا به دیابت وجود دارند. این افراد اغلب چاق بوده یا اضافه‌وزن دارند و به‌طور منظم ورزش نمی‌کنند (26).
بیماران مبتلا به سندرم مقاومت به انسولین معمولاً سال‌ها پیش از ابتلا به دیابت، کلسترول بالا و فشارخون بالا، به این حالت دچار می‌شوند. با کنترل وزن، ورزش کردن روزانه و رژیم غذایی سالم با چربی پایین و فیبر خوراکی بالا، بسیاری از این بیماران می‌توانند از بروز بیماریهای مزمن جدی اجتناب کنند (25).
2- چاقی (به‌ویژه چاقی شکمی): به عقیده متخصصان سلامت سندرم متابولیک به دلیل شیوع بالای میزان چاقی در حال افزایش است. داشتن چربی اضافی در شکم خطر ابتلا را بیشتر می‌کند.
3- شیوه زندگی ناسالم: رژیم غذایی پرچربی و عدم تحرک بدنی.
4- عدم تعادل هورمونی: هورمون‌ها نیز در ایجاد سندرم متابولیک مؤثرند. برای مثال پلیکیستیک بودن تخمدان‌ها ناشی از عدم تعادل هورمونی و سندرم متابولیک است (23-16).
فصل دوم :
بیماریهای قلبی عروقی
بیماریهای قلبی عروقی
بیماریهای قلبی عروقی و سکته مغزی به ترتیب اولین و سومین علت مرگ‌ومیر در کشورهای پیشرفته است (9). بیماریهای قلبی عروقی چندعاملی (مولتی فاکتوریال) بوده و با بسیاری از عوامل مرتبط با شیوه زندگی ارتباط نزدیکی دارد.
در آغاز قرن بیستم، CVD6 کمتر از 10% کل مرگ‌ومیرهای دنیا را شامل می‌شد. در آغاز قرن 21 تقریباً نیمی از مرگ‌ومیرها در کشورهای توسعه‌یافته و 25% در کشورهای درحال‌توسعه را شامل میگردد (15 و 9). پیش‌بینی میشود که تا سال 2020، به‌طور سالیانه 25 میلیون نفر به این عارضه مبتلا شده و علت اصلی مرگ‌ومیر (حدود 30% مرگ‌ومیر) در تمام دنیا خواهد بود.
طی مطالعات انجام‌شده در آمریکا، 000/00 3/71 نفر از بالغین آمریکایی مبتلا به یک یا چند نوع از بیماریهای قلبی عروقی هستند که در این میان 000/200/13 نفر مبتلا به بیماری عروق کرونر و 5 میلیون نفر نارسایی قلبی و 5/5 میلیون سکته مغزی داشتند. شیوع بیماری در نژادهای مختلف سیاه و سفید آسیایی و غیره متفاوت است (9). روند شیوع بیماریهای قلبی عروقی از سال 1997 تا 2011 میلادی، در شکل 2-1 آمده است (15).
بیماریهای قلبی عروقی عامل 15 درصد مرگ‌ها در ایالات‌متحده در سال 2003 بوده و اولین دلیل مرگ در مردان آمریکایی بوده است (به‌طور متوسط هر دقیقه یک نفر فوت در ایالات‌متحده). در سال 2006 مخارج مستقیم و غیرمستقیم بیماریهای قلبی عروقی حدود 142 بیلیون دلار بوده است (14).
باوجود شیوع بسیار بالای بیماریهای قلبی عروقی و هزینه‌های هنگفت ناشی از آن مطالعات جمعیت‌شناسی وسیع در دنیا محدود بوده ولی این مطالعات اساس سیاست‌گذاری‌های بهداشتی درزمینهی بیماریهای قلبی عروقی بوده است.
21: روند شیوع بیماریهای قلبی و عروقی (15)
مطالعه بنیادین فرامینگهام در 50 سال اخیر یافته‌های ارزشمندی جهت تأمین و حفظ سلامت جامعه انسانی عرضه داشته است. در این مطالعه ریسک فاکتورهای سن، جنس، فشارخون، کلسترول تام،HDL7، LDL8، سیگار، دیابت و هیپرتروفی بطن چپ به‌منظور تعیین ریسک مطلق بیماری کرونر قلب را طی پیگیری درازمدت در افراد بالاتر از 30 سال از سال 1948 در جمعیتی معادل 5209 موردمطالعه قراردادند (15) از سال 1971 نیز بررسی فاکتورهای خطر نمایه توده بدنی (9(BMI، فشارخون سیستولی، تریگلیسیرید، گلوکز، کلسترول تام و LDL را بر روی نسل اول فرزندان آن‌ها در 2406 مرد و 6925 زن، از سن 18 تا 54 سالگی موردمطالعه قراردادند. در این مطالعه شیوع یک عوامل خطرآفرین ایزوله 30% و وجود همزمان بیش از سه عوامل خطرآفرین در 17% افراد وجود داشت و وجود همزمان ریسک فاکتورها در افراد چاق بیشتر بود که احتمال مقاومت به انسولین را مطرح می‌نماید گر چه در مطالعه اولیه سطح سرمی انسولین وجود نداشته است. محققین فرامینگهام تقسیم‌بندی لیپید و فشارخون را بر اساس JNC-NCEP10 (23) قراردادند. در طی بررسی‌های درازمدت ارتباط مثبت آماری بین فشارخون، کلسترول، HDL و LDL با بروز بیماریهای قلبی عروقی دیده شد. حدود 28% موارد بیماریهای قلبی عروقی در مردان و 28% موارد بیماریهای قلبی عروقی در زنان همراه با فشارخون بالاتر از نرمال بود. در این مطالعه لیپوپروتئین A LP(a) نیز به‌عنوان یک عوامل خطرآفرین موردبررسی قرار گرفت و نقش آن به‌عنوان عوامل خطرآفرین مستقل از سطح لیپید مورد تائید قرار گرفت (18-17).
از جمله مطالعات مهم دیگر، مطالعه پروکام (PROCAM) درمونستر آلمان است که از سال 1985 بر روی 17437 مرد و 8065 زن در جمعیت 65-35 سال آغاز شد (16) در این مطالعه ریسک فاکتورهای سن، LDL، سیگار، HDL، فشارخون سیستولی، سابقه خانوادگی I سکته قلبی، دیابت و تریگلیسیرید موردبررسی قرارگرفت. افراد شرکت‌کننده در این مطالعه فاقد بیماریهای قلبی عروقی بودند. این مطالعه ارتباط قابل‌توجهی را بین عوامل خطرآفرین بیماری کرونری ازجمله تریگلیسیرید، LDL، کلسترول، HDL و همچنین نسبت LDL/HDL نشان می‌دهد (16).
رژیم غذایی و الگوی دریافت مواد مغذی ازجمله مهم‌ترین عوامل قابل تعدیل در افزایش خطر CVD می‌باشد و در بسیاری از بررسی‌ها این رابطه به‌وضوح مشخص‌شده است. تغییر در الگوی غذایی در دهه‌های اخیر، در کنار تغییرات شیوه زندگی، در گسترش و پیشرفت عوامل زمینه‌ساز بیماریهای نظیر چاقی و اضافه‌وزن، پروفایل لیپیدی نامناسب و فشارخون بالا، نقش بسزایی داشته است. پژوهش‌های اخیر نشان داده که بیماری قلبی عروقی از کودکی آغاز و به‌تدریج پیشرفت می‌کند. در ایران نیز سن آغاز عوامل خطرساز فاکتورهای CVD کاهش‌یافته است (8 و20).
نحوه تغذیه می‌تواند به‌طور مستقیم در ابتلا به این بیماری‌ها و بروز برخی عوامل خطر مهم ازجمله دیابت، افزایش فشارخون، افزایش چربی خون و چاقی نقش داشته باشد. در اغلب جوامعی که شیوع زیاد بیماریهای قلبی عروقی دیده میشود، عدم تعادل در مصرف مواد غذایی و شیوه نادرست تغذیه وجود دارد (11،12 و 27).
سازمان‌های بین‌المللی بهداشتی در سال‌های گذشته توصیه‌های غذایی را جهت کاهش میزان شیوع بیماریهای قلبی عروقی ارائه داده‌اند که ازجمله آن‌ها مصرف بیشتر منابع غذایی گیاهی و کاهش مصرف منابع حیوانی است (16) گیاهان به دلیل دارا بودن فیبرهای گیاهی، رنگدانهها، آنتیاکسیدانها، استرول‌ها و عدم وجود کلسترول در آن‌ها در پیشگیری و کنترل بسیاری از بیماریهای غیر واگیر نقش بسزایی برعهده دارند. اما امروزه تمایل مردم به مصرف این‌گونه غذاها کاهش‌یافته و بیشتر به‌سوی غذاهای گوشتی و غذاهای آماده سوق یافته است. به‌ویژه بیشترین منبع پروتئین مصرفی در جوامع امروزی، منابع گوشتی حیوانی است.
اختلال در لیپوپروتئین‌های پلاسما و متابولیسم چربی‌ها بیشتر از سایر عوامل خطرساز در آتروسکلروز بررسی‌شده و نقش آن به اثبات رسیده است. در رهنمودهای فعلی ATP III غربالگری کلسترول در تمام بزرگ‌سالان بالای 20 سال توصیه‌شده است.
دیابت قندی یک فاکتور خطر CVD است. اکثر بیماران مبتلا به دیابت به دلیل آتروسکلروز و عوارض آن فوت می‌کنند. افزایش سن و چاقی در جمعیت ایالات‌متحده زمینه‌ساز اپیدمی فعلی دیابت قندی نوع 2 غیر وابسته به انسولین می‌باشند. به نظر می‌رسد که علت اصلی افزایش خطر بیماری قلبی-عروقی در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 تغییر نسبت لیپوپروتئین‌ها همراه با مقاومت به انسولین باشد که دیس لیپیدمی خوانده میشود (15 و 16).
فصل سوم:
آترواسکلروزیس
آترواسکلروزیس
تعریف
آترواسکلروز سردسته علل مرگ‌ومیر در کشورهای پیشرفته محسوب میشود. اگرچه عوامل خطرساز سیستمیک و عمومی زمینه‌ساز پیشرفت آن هستند، این بیماری بر قسمت‌های خاص از گردش خون تأثیر می‌گذارد. آترواسکلروزیس با توجه به ناحیه مبتلا باعث بروز تظاهرات بالینی خاص میشود. آترواسکلروزیس در شریان‌های کرونر معمولاً باعث بروز آنژین صدری و انفارکتوس میوکارد میشود. آترواسکلروزیس قادر است مستقیماً بر کلیه اثر بگذارد و باعث تنگی شریان کلیوی شود (9). پیدایش آترواسکلروزیس نه‌تنها ازنظر مکان، بلکه ازنظر زمان نیز ناهمگن است.
آترواسکلروز عروق کرونر شایع‌ترین علت بیماری قلبی – عروقی در ایالات متحده آمریکا می‌باشد (15) که با تجمع غیرطبیعی لیپید، مواد چربی و بافت فیبری در جدار داخلی رگ مشخص میشود و باعث انسداد، تنگی رگ و کاهش جریان خون به میوکارد میگردد. آترواسکلروز باعث واکنش‌های التهابی قابل تکرار در صدمه‌ی دیواره‌ی سرخرگ و تغییراتی در ساختمان و خواص بیوشیمیایی دیواره‌ی سرخرگ‌ها میگردد.
نتیجه‌گیری آزمایش‌های انجام‌شده بر روی انسان دال بر آن است که رگه چربی نمایانگر ضایعات اولیه آترواسکلروز می‌باشد. تشکیل این ضایعات اولیه احتمالاً از تجمع موضعی لیپوپروتئین‌ها در نواحی از لایه انتیمای شریانی ناشی میشود اجتماع ذرات لیپوپروتئین ناشی از افزایش قابلیت نفوذ یا نشت آندوتلیوم پوشاننده محل نیست (شکل 2-1) بلکه این لیپوپروتئین‌ها ممکن است به آن دلیل در لایه انتیمای شریانها تجمع یابند که به اجزای ماتریکس خارج سلولی متصل می‌شوند که خود باعث افزایش زمان اقامت آن‌ها در دیواره شریانی میشود. لیپوپروتئین‌هایی که در فضای خارج سلولی انتیمای شریان تجمع می‌یابند اغلب با ملکول‌های پروتئوگلیکان ماتریکس خارج سلولی شریانی در ارتباط هستند، تعامل آن‌ها ممکن است باعث اتصال لیپوپروتئین‌ها و کندکردن روند خروج آن از انتیما شده و باعث تسریع در تجمع آن‌ها گردد. ذرات لیپوپروتئین موجود در فضای خارج سلولی انتیما خصوصاً آن‌هایی که به ماکرو ملکول‌هایی مانند ایکس متصل هستند ممکن است دچار تغییرات شیمیایی شوند. شواهد روزافزون از نقص بیماری‌زایی چنین تغییراتی در آتروژنز حمایت می‌کنند. لیپوپروتئین‌های حاصل از آنتی‌اکسیدان‌های پلاسمایی موجود در فضای خارج سلولی انتیما ممکن است خصوصاً نسبت به تغییرات اکسیداتیو حساس باشند. تغییر و تبدیل در چربی‌ها می‌تواند موارد زیر را شامل شوند:
تشکیل هیدروپراکسیدها، لیزوفسفولیپیدها، اکسی‌استرول‌ها و فراورده‌های آلدئیدی حاصل از تجزیه‌ی اسید چرب. تغییرات بخش آپوپروتئین عبارت‌اند از شکست اسکلت پپتیدی و جدا شدن بخشی از ریشه‌های اسیدآمینه. یک تغییر دیگر ممکن است حاصل تولید موضعی اسید هیپوکلرو به‌وسیله سلول‌های داخل پلاکت باشد که اجزای کلرداری (نظیر ملکول کلروتیروزیل) را ایجاد می‌کند. شواهد زیادی نشان می‌دهد که چنین ترکیبات شیمیایی در فرایند آترواسکلروز دخیل هستند (شکل 3-1)(12،15).
فرآیند آتوژنز در انسان نوعاً چند سال طول می‌کشد. منحنی رشد پلاک‌های آترواسکلروتیک به‌صورت خطی صاف نیست، بلکه در نقاطی تشدید یا تضعیف میشود (8).
31: ارتباط آرترواسکلروز و سندرم متابولیک (16)
پاتوژنز آترواسکلروزیس
پیدایش آترواسکلروزیس شامل مراحل زیر است:
تشکیل رگه چربی
اکسیداسیون لیپوپروتئین
گلیکاسیون غیر آنزیمی
فراخوانی گلبول‌های سفید
تشکیل سلول‌های کف‌آلود
ایجاد التهاب و تشکیل آتروم
انعقاد خون و ایجاد عروق کوچک
تشکیل پلاک
ناپایداری و پارگی پلاک (20)
تشکیل رگه چربی
نتایج تجربیات به‌دست‌آمده از حیوانات و انسان‌ها نشان می‌دهند که رگه چربی، نمایانگر ضایعه اولیه آترواسکلروزیس است. تشکیل این ضایعات اولیه احتمالاً از تجمع موضعی لیپوپروتئین‌ها در نواحی از لایه انتیمای شریانی ناشی میشود (19 و 20).
اجتماع ذرات لیپوپروتئینی، ناشی از افزایش قابلیت نفوذ یا نشت آندوتلیوم پوشاننده محل نیست، بلکه این لیپوپروتئین‌ها به آن دلایل در انتیمای شریانها تجمع می‌یابند که به اجزای ماتریکس خارج سلولی متصل می‌شوند، که خود باعث افزایش زمان اقامت آن‌ها در دیواره شریانی میشود. ذرات لیپوپروتئینی موجود در فضای خارج سلولی انتیما، خصوصاً آن‌هایی که به ماکرو مولکول‌های ماتریکس متصل می‌شوند، ممکن است دچار تغییرات شیمیایی شوند. دو دسته از تغییرات در ارتباط با نقش عوامل خطرساز در ایجاد آترواسکلروز موردتوجه ویژه‌ای هستند:
اکسیداسیون لیپوپروتئینی
گلیکاسیون غیر آنزیمی (19)
اکسیداسیون لیپوپروتئین:
لیپوپروتئین حاصل از آنتی‌اکسیدان‌های پلاسمایی موجود در فضای خارج سلولی انتیما ممکن است خصوصاً نسبت به تغییرات اکسیداتیو حساس باشند. LDL که دچار تغییر اکسیداتیو شده باشد به‌جای آنکه از جهت شیمیایی همگن باشد، مخلوطی متغیر و کاملاً غیر یکدست را تشکیل می‌دهد. هر دو اجزای لیپیدی و پروتئینی این ذرات می‌توانند در فرآیند اکسیداتیو شرکت نمایند. تغییرات و تبدیل در چربی‌ها و پروتئین‌ها می‌توانند ترکیبات شیمیایی تولید کنند که در فرآیند آترواسکلروز دخیل هستند (24-23).
گلیکاسیون غیرآنزیمی:
شواهد بسیاری نشان می‌دهد که لیپوپروتئین‌های اکسیدشده وگلیکوزیله می‌توانند حوادثی را آغاز کنند که به ایجاد ضایعه عروقی منجر می‌شوند (120،19).
فراخوانی گلبول‌های سفید
پس از تجمع لیپید خارج سلولی، فراخوانی گلبول‌های سفید دومین مرحله در ایجاد رگه چربی است.
انواع عمده گلبول سفید که مشخصاً در تکامل آتروم یافت می‌شوند، شامل سلول‌های تک‌هسته‌ای مثل منوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها هستند. عده‌ای از مولکول‌های اتصالی یا گیرنده‌های لوکوسیتی که در سطح سلول‌های اندوتلیال شریانی ظاهر می‌شوند، احتمالاً در تجمع لوکوسیت‌ها در لایه چربی تازه ایجادشده نقش دارند. نیروهای شکافنده لایه‌ای مثل آن‌هایی که در بیشتر قسمت‌های شریانها یافت می‌شوند، می‌توانند از بروز مولکول‌های مسئول چسبیدن لوکوسیتی ممانعت به عمل‌آورند. در مناطقی که ضایعات آترواسکلروتیک به‌طورمعمول رخ می‌دهند، اغلب در جریان خون لامینار اختلال ایجاد میشود.
منوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها پس از چسبیدن به سطح سلول‌های اندوتلیال به‌وسیله تعامل با گیرنده‌های اتصالی به داخل لایه اندوتلیال نفوذ کرده و در انتها مستقر می‌شوند. غیر از اجزای لیپوپروتئینی تغییریافته، سایتوکاین‌ها نیز با تنظیم بروز مولکول‌های مسئول چسبیدن، باعث تجمع لوکوسیت‌ها می‌شوند. به‌عنوان‌مثال سایتوکاین‌هایی مثل اینترلوکین 1 و 6 و TNF-T می‌توانند بروز مولکول‌های اتصالی را بر روی سلول‌های اندوتلیال القا کنند یا افزایش دهند (12،19 و 20).
تشکیل سلول‌های کف‌آلود
فاگوسیت‌های تک‌هسته‌ای پس از استقرار در انتیما، به ماکروفاژ تبدیل و نهایتاً به سلول‌های انباشته از چربی به نام سلول‌های کف‌آلود مبدل می‌شوند.
برای تغییر فاگوسیت‌های تک‌هسته‌ای به سلول‌های کف‌آلود باید ذرات لیپوپروتئینی توسط آندوسیتوز به کمک گیرنده‌ها خوب شوند، ممکن است که گیرنده شناخته‌شده LDL واسطه چنین عملی باشد.
چنانچه ورود لیپید به شریان بیشتر از خروج آن توسط فاگوسیت‌های تک‌هسته‌ای و سایر روش‌ها باشد؛ تجمع لیپیدها تمایل به ایجاد آتروم را تشدید می‌نمایند. لذا ماکروفاژها نقش بسیار مهمی برای حفظ تعادل متابولیسم لیپیدهای دیواره شریانی به هنگام ایجاد آترواسکلروز ایفا می‌کنند. IL-1 و TNF-T نمونه‌هایی از سایتوکاین‌هایی هستند که تولید موضعی عوامل رشد را تحریک می‌کنند و می‌توانند در شکل‌گیری پلاک و عارضه دار شدن آن دخیل باشند.
این نمونه‌ها حاکی از آن است که تولید آتروم به تعادل بین واسطه‌های محرک ضایعه و سایر راه‌های مهارکننده آن بستگی دارد (20).
در پی به وجود آمدن التهاب، تئوری‌هایی در مورد پیشرفت آترواسکلروزیس بیان‌شده است که در آن هر دو نوع ایمنی سلولار و همولار درگیر می‌شوند. ماکروفاژها با اکسید شدن LDL و آزاد شدن انواع مواد التهابی، سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشد، تعدیل می‌شوند (18-20).
پاتوژنز این بیماری زمانی شروع میشود که ذخایر لیپوپروتئین با دانسیته پایین در خون افزایش می‌یابد و تجمع و ذخیره آن در لایه داخلی پوشاننده عروق (Tunica Intima) آغاز میشود که اولین مرحله شروع بیماری است. سپس LDL توسط انتشار یا توسط حاملانش از میان اتصالات میان سلول‌های اندوتلیال عبور کرده، در پروتئوگلیکان ماده زمینهای (Extracellular Matrix یا ECM) قرار می‌گیرد و یا از تیغه ارتجاعی داخلی گذشته و به لایه میانی (Tunica Media) دیواره شریان می‌رسد. تجمع LDL باعث تحریک چسبندگی منوسیت‌ها به اندوتلیوم شده و درنهایت تمایز آن‌ها به ماکروفاژ را تسهیل می‌کند. سپس ماکروفاژها جهت هضم چربی فعال می‌شوند که این فرآیند با فاگوسیتوز لیپیدها منجر به تولید سلول‌های کف‌آلود (Foam Cell) میشود. تجمع موضعی این سلول‌های کف‌آلود منجر به تولید رگه‌ی چربی (Fatty Streak) در لایه‌ی اینتیمای شریانها میشود. تکامل و پیشرفت آترواسکلروز با درگیری لنفوسیت‌های T ادامه می‌یابد. این لنفوسیت‌ها پیامی مبنی بر کاهش کلاژن تازه را به سلول‌های عضلات صاف می‌دهند و همچنین به ماکروفاژها پیام می‌دهند که در بافت‌های آسیب‌پذیر برای مقابله با تولید آنزیم‌ها تجمع یابند. هنگامی‌که التهاب افزایش یافت، فیبریل کلاژن و پوشش فیبروزی در معرض خطر بیشتری قرار می‌گیرند، درنتیجه میزان تولید کلاژن کاهش‌یافته و مولکول‌های ECM شکسته می‌شوند و این شرایط ایجاد CVD را فراهم می‌کند (21-20).
در شکل 3-2 مراحل تشکیل یک آتروم نشان داده‌شده است.
درگیری سلول‌های عضلات صاف شریان
اگرچه قبل از شکل‌گیری پلاک آترواسکلروز، معمولاً رگه چربی تشکیل میشود ولی همه آن‌ها به سمت آتروم پیش نمی‌روند. وجود و تجمع ماکروفاژهای مملو از چربی مشخصه رگه‌های چربی است. حال‌آنکه تجمع بافت فیبرو حکایت از ضایعات پیشرفته‌تر آترواسکلروتیک دارد. سلول‌های عضله صاف بیشتر ماده زمینهای خارج سلولی ضایعه آترواسکلروتیک را تولید می‌کنند. بنابراین وجود سلول‌های عضله صاف و تولید ماده زمینهای خارج سلولی یک مرحله گذرای مهم است که به‌جای اجتماع سلول‌های کف‌آلود مشتق از ماکروفاژها، باعث ظهور ضایعه
فیبرو- چربی میگردد (12،14 و 20).
انعقاد خون
غیر از تولید موضعی واسطه‌ها و عوامل خطرساز آترواسکلروز، عوامل التهابی و ایجاد ترومبوز نیز احتمالاً در تشکیل آتروم نقش دارند. شواهد موجود دال بر این است که رگه چربی بدون تخریب و یا ریزش لایه اندوتلیال تشکیل میشود. پلاک‌های فعال، عوامل متعددی را آزاد می‌کنند که می‌توانند پاسخ فیبروتیک را القا کنند. علاوه بر فاکتور رشد ناشی از پلاکت‌ها، واسطه‌هایی که دارای وزن مولکولی کمی هستند، همچون سروتونین باعث دگرگون شدن کارکرد عضلات صاف می‌شوند (20).
تشکیل عروق کوچک
شبکه‌های وسیعی از عروق کوچک همگام با پیشرفت آترواسکلروز در محل اتصال با وازاوازوم (رگ‌های تغذیه‌کننده رگ‌ها) ایجاد می‌شوند. این شبکه‌های عروقی از طرق مختلفی در ایجاد عوارض ضایعه نقش دارند. عروق ذکرشده سطح وسیعی را برای تحرک لوکوسیت‌ها تولید می‌کنند و گلبول‌های سفید خون از طریق آن‌ها وارد آتروم یا از آن خارج می‌شوند. این عروق به‌عنوان یک کانون برای خونریزی داخل پلاک‌ها نیز عمل می‌کنند. عروق کوچکی که در داخل پلاک‌ها وجود دارند شکننده هستند و این باعث پارگی میشود که درنهایت خونریزی‌های موضعی ایجاد می‌کنند. این نشت عروقی باعث میشود که ترومبوز درجا ایجاد شده و از پروترومبین ترومبین تولید می‌کند. ترومبین نه‌تنها در انعقاد خون نقش دارد بلکه بسیاری از اعمال سلول‌های عروقی را نیز تنظیم می‌کند (12).
تشکیل پلاک
آتروم عمدتاً ماهیت فیبرو دارد. در مراحل پیشرفت پر سلول نیست و رشد سلول‌های عضله صاف متوقف میشود. در آتروم پیشرفته میانجی‌هایی نظیر TGF یا اینترفرون گاما رشد سلول‌های عضله صاف را مهار می‌کنند.
برخی از سایتوکاین‌هایی که فعالیت آتروژنیک را افزایش می‌دهند، آپوپتوز را آغاز می‌کنند. بنابراین در هنگام تشکیل پلاک آترواسکلروزیس یک نوع تعادل بین ورود و خروج لیپوپروتئین‌ها و لوکوسیت‌ها، تکثیر و مرگ سلولی، تولید ماتریکس خارج سلولی و کلسیفیه شدن و ایجاد عروق جدید وجود دارد و همه این عوامل در تشکیل ضایعه نقش دارند (20).
ناپایداری و پارگی پلاک
آترواسکلروزیس معمولاً تا زمان پارگی پلاک‌ها بدون نشانه است. هنگامی‌که پلاک‌ها پاره می‌شوند می‌توانند در جریان خون حرکت کنند، که این حرکت در جریان خون کرونری علائمی را به دنبال دارد مثل درد قلبی، و درنهایت آنژین ناپایدار و اختلال در عملکرد میوکارد و سکته که در کمتر از 50% موارد روی می‌دهد (12،20).
در بررسی‌های پاتولوژیک بیشتر علل میکروآناتومیک پلاک‌هایی که باعث انسداد نمی‌شوند شناخته‌شده است. یک ضایعه سطحی آندوتلیوم یا پارگی آشکار پلاک یا شکاف آن در تشکیل لخته مقصر شناخته شده‌اند. پارگی کلاهک فیبروزی پلاک باعث میشود عوامل انعقادی جریان خون با عوامل نسجی که قدرت لخته‌زایی دارد و توسط ماکروفاژهای کف‌آلود هسته غنی پلاک تولید میشود، تماس پیدا کنند. اگر لخته‌ای که ایجاد میشود، غیر انسدادی یا گذرا باشد، ممکن است تخریب پلاک باعث علامتی نشود و یا علائم ایسکمی مثل آنژین در حال استراحت ایجاد نماید.
در بررسی‌های شکل شناسی مشخص شده است که در محل پارگی پلاک، ماکروفاژها و لنفوسیت‌های T غالب هستند و تعداد سلول‌های عضلانی صاف در این مکان کم است. سلول‌هایی که در محل پارگی تجمع می‌یابند، علائم فعالیت‌های التهابی را در خود دارند. واسطه‌های التهابی ممکن است باعث تنظیم فرآیندهایی شوند که یکپارچگی کلاهک فیبرو و درنتیجه تمایل به پارگی را تنظیم نمایند.
سایتوکاین‌هایی که از ماکروفاژهای فعال (مثل TNF-Tو IL-1 و IL-6) منشأ گرفته‌اند همراه با اینترفرون گاما مشتق از سلول‌های T باعث پیدا شدن پروتئین‌هایی می‌شوند که می‌توانند ماده‌ی زمینهای خارج سلولی کلاهک فیبروزی پلاک را تجزیه کنند. این فرآیندها احتمالاً باعث ضعیف شدن پوشش و درنتیجه افزایش تمایل به پارگی آن می‌شوند (20).
ریسک فاکتورهای آترواسکلروزیس
در جدول یک تمام ریسک فاکتورهای سنتی و جدید بیماریهای قلبی – عروقی اشاره شده است (20)
جدول 1: ریسک فاکتورهای سنتی و جدید بیماریهای قلبی – عروقی (20)
ریسک فاکتورهای سنتیریسک فاکتورهای جدیدسن بالاافزایش حجم خارج سلولیجنس مذکرکمبود ویتامین Bافزایش فشارخونآنمیدیابت ملیتوساسترس اکسیداتیوسیگار کشیدنالتهابدیس لیپیدمیهموسیستئینهیپرتروفی بطن چپسوءتغذیهعدم فعالیت فیزیکیفاکتورهای ترومبوژینکمنوپوزاختلال در خوابسابقه خانوادگی مثبتتوکسین‌های اورمیک
که در ذیل برخی از این ریسک‌فاکتورها توضیح داده شده‌اند.
ریسک فاکتورهای سنتی
هیپرتانسیون
هیپرتانسیون به‌عنوان فشارخون سیستولیک بالای mmHg 140 یا فشار دیاستولیک بالای mmHg 90، براساس دو یا بیش از دو بار اندازه‌گیری تعریف میگردد و به انواع زیر طبقه‌بندی میشود.
طبیعی: سیستولیک کمتر از mmHg 120 و دیاستولیک کمتر از mmHg 80
پیش هایپرتانسیون: سیستولیک mmHg 139-120 و دیاستولیک mmHg 89-80
مرحله یک: سیستولیک 140 تا mmHg 159 و دیاستولیک 90 تا mmHg 99
مرحله دو: سیستولیک بیشتر یا مساوی mmHg 160 و دیاستولیک بیشتر یا مساوی mmHg 100
هیپرتانسیون عامل خطر اصلی بیماری آترواسکلروتیک قلبی – عروقی، نارسایی قلب، سکته مغزی، نارسایی کلیه است. هایپرتانسیون موجب مرگ‌ومیر یا ناتوانی میشود که بالاتر رفتن فشار سیستول و دیاستول افزایش می‌یابند. فشارخون بالا برای مدت طولانی به عروق خونی اندام‌های هدف (قلب، کلیه، مغز، چشم‌ها) صدمه میزند.
در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود
شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید
ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل
مطالعات اپیدمیولوژیک، رابطه فشارخون بالا و خطر آترواسکلروز را تأیید می‌کنند. مطالعات بالینی نشان می‌دهند که دارودرمانی فشارخون بالا می‌تواند خطر سکته مغزی و نارسایی قلبی را کاهش می‌دهد. مطالعات جدیدتر نیز کاهش خطر بیماری کرونری قلب (CVD) از طریق درمانی فشارخون به‌ویژه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین را نشان داده‌اند (8).
اختلال در چربی‌های خون
اختلال در لیپوپروتئین‌های پلاسما و متابولیسم آن‌ها بیش از سایر عوامل خطرساز در آترواسکلروز بررسی شده و نقش آن به اثبات رسیده است.
افزایش میزان کلسترول، عمدتاً لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL) با تسریع روند آترواسکلروزیس همراه است. لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) برعکس نقش محافظت‌کننده داشته و بین سطح خونی آن و خطر بیماری کرونری قلب رابطه معکوس وجود دارد. افزایش غلظت تریگلیسریدها اغلب با کاهش سطح HDL همراه است و یک فاکتور خطر مستقل به‌حساب میآید افزودن درمان دارویی به رژیم غذایی و اقدامات غیردارویی دیگر، خطر قلبی-عروقی را در بیماران دچار آترواسکلروز تثبیت‌شده، کاهش می‌دهد (31،21).
افزایش سن
میزان شیوع بیماری کرونری قلب، با افزایش سن افزایش می‌یابد. در تمام سنین میزان شیوع در مردان بیشتر از زنان است. به‌طور متوسط تظاهرات بالینی در مردان، 10 سال زودتر از زنان (البته تا قبل از سن یائسگی) بروز می‌کند (12).
دیابت
دیابت قندی یک معادل خطر بیماری کرونری قلب می‌باشد و اکثر بیماران مبتلا به دیابت به دلیل آترواسکلروز و عوارض آن فوت می‌کنند.
اغلب همراه با دیابت قندی، عوامل خطر دیگری نیز وجود دارند که عبارت‌اند از دیس لیپیدمی، هیپرتانسیون و چاقی. به این گروه از عوامل خطر، سندرم متابولیک می‌گویند و اگر بیماری دچار سندرم متابولیک باشد، خطر ابتلا به بیماری آترواسکلروتیک در وی افزایش می‌یابد (10).
ریسک فاکتورهای جدید
فاکتورهای ترومبوژینک و فیبرینولیز
ترمبوز درنهایت، خطرناک‌ترین عارضه آترواسکلروزیس محسوب میشود، تمایل به تشکیل لخته و یا لیز آن آشکارا بر تظاهرات آترواسکلروز تأثیر می‌گذارند.
ترومبوزی که به‌وسیله پارگی آتروم ایجاد میگردد، پس از بهبود می‌تواند رشد پلاک را تسریع کند (9).
هموسیستئین
مطالعات بسیاری رابطه افزایش هموستئین را با حوادث کرونر نشان داده‌اند. چندین جهش در آنزیم‌های دخیل در تجمع هموسیستئین با ترومبوز و در بعضی مطالعات با خطر کرونر مرتبط بوده‌اند. سطوح پایین هموسیستئین به‌طور طبیعی در خون یافت می‌شوند. (چmol/L15-5) و نقص ژنتیکی در آنزیم متابولیزه کننده آن باعث افزایش قابل‌ملاحظه در سطح آن میشود که منجر به افزایش سرعت حوادث ترومبوتیک شامل سکته مغزی و ترومبوز وریدی میشود (11).
مطالعات در مدل‌های حیوانی نشان داده که افزایش سطح هموسیستئین منجر به افزایش استرس اکسیداتیو میشود، همچنین باعث آسیب عملکرد اندوتلیال و افزایش ترومبوز میشود که درکل منجر به آترواسکلروز میگردد (12).
التهاب
امروزه شواهدی نشان می‌دهند که شاخص‌های التهاب با خطر کرونر مرتبط هستند. CRP11 که یک نشانگر التهاب می‌باشد ممکن است در افزایش احتمال پارگی پلاک یا تشکیل لخته سهیم باشد (24).
سطح سرمی CRP در افرادی که بیماری قلبی – عروقی دارند، 2 برابر بالاتر از افراد نرمال و در افرادی که دچار اختلال عملکرد میوکارد هستند، 4 برابر بالاتر هست ولی همچنان مکانیسم مسئول برای ارتباط بین CRP و بیماریهای قلبی – عروقی هنوز مشخص نشده است (9).
Hs-CRP یک فاکتور التهابی غیراختصاصی می‌باشد که ارتباط آن با بیماریهای قلبی – عروقی به‌عنوان یک فاکتور خطر در مطالعات مختلف نشان داده‌شده است. همچنین مطالعات بیانگر نقش مهم التهاب در ناپایداری پلاک‌های آترواسکلروزیس می‌باشد.
در بین سایتوکاین‌های التهابی (IL-1, IL-6, TNF-() نقش مهمی را در ایجاد و ناپایداری پلاک‌ها ایجاد می‌کنند (41).
یکی دیگر از فاکتورهای خطر جدید استرس اکسیداتیو است. استرس اکسیداتیو عدم تعادل میان تولید گونه‌های فعال اکسیژن و دفاع آنتی‌اکسیدانی بدن است، گونه‌های فعال اکسیژن شامل رادیکال‌های آزاد و پراکسیدهایی هستند که می‌توانند باعث آسیب رساندن به پروتئین‌ها، چربی‌ها، کربوهیدرات‌ها و اسیدهای نوکلئیک گردند(60). در مطالعات متعدد درون تنی و برون تنی ذکرشده است که کروسین قادر است سلول یا بافت را در برابر آسیب‌های ناشی از استرس اکسیداتیو حفاظت کند. مکانیسم‌هایی چون اثر آنتی‌اکسیدانی و فعالیت جاروب کنندگی رادیکال‌های آزاد، افزایش محتوای گروه‌های تیول داخل سلولی و القای سنتز گلوتاتیون، تقویت سیستم دفاع آنتی‌اکسیدانی و مهار لیپید پراکسیداسیون جهت عملکرد حفاظتی کروسین در مطالعات مختلف ذکر شده‌اند(60).
فصل چهارم:
درمان سندرم متابولیک، زعفران و کروسین
درمان سندرم متابولیک
اولین خط درمان سندرم متابولیک شامل تغییرات درمانی در سبک زندگی، با هدف افزایش فعالیت فیزیکی، اصلاح رژیم غذایی و کاهش وزن است. هنوز مشخص نشده است که فعالیت فیزیکی و محدودیت دریافت کالری می‌تواند از ابتلا به دیابت پیشگیری کند ولی اثرات مثبتی بر میزان چربی خون، آرترواسکلروز و نقایص مربوط به دیواره عروقی داشته است. اخیراً منابع بر اهمیت کنترل و درمان افزایش فشارخون تأکیددارند، زیرا معتقدند که با پایین آمدن فشارخون سایر عوامل خطر نیز کاهش می‌یابد (13-8).
شواهد مبنی بر این است که عوامل خطری همچون فشارخون بالا و دیابت که مسبب اختلالات پیچیده‌تری هستند، بیشتر کنترل می‌شوند. حدس زده میشود که شیوع بالای سندرم متابولیک در بین جمعیت ایرانی به دلیل شیوع بالای هیپر تریگلیسیریدمی باشد که به‌طور طبیعی علائم خاصی ندارد و بنابراین کمتر درمان میشود (8).
مطالعات توافق دارند که هدف از درمان سندرم متابولیک کاهش بروز بیماریهای آرترواسکلروتیک است. اگرچه اصلاح شیوه‌ی زندگی (کاهش وزن، ورزش و فعالیت فیزیکی منظم) ازجمله مداخلات دارویی مؤثر در درمان این اختلال می‌باشند، اما در برخی موارد اصلاح شیوه زندگی به‌تنهایی در کنترل این اختلال موفق نبوده و نیاز به درمان‌های دارویی به‌منظور کنترل عوامل خطرساز نیز ضروری به نظر می‌رسد. درمان‌های رایج برای درمان بیماران مبتلا به سندرم متابولیک استفاده از داروهای خاصی مانند استاتینها، فیبراتها، متفورمین و تیازولیدیندازها است (13).
همچنین یکی از درمان‌های احتمالی سندرم متابولیک می‌تواند کمک گرفتن از طب سنتی و استفاده از مواد گیاهی باشد. افرادی که رژیم گیاهخواری دارند در مقایسه با افراد غیر گیاهخوار، چاقی ندارند و سطح کلسترول تام و LDL پلاسما بسیار پایین‌تر و اسیدهای چرب اشباع‌نشده پلاسما بالاتر است. علاوه بر این سطح بالاتری از ترکیبات محافظت‌کننده با فعالیت آنتی اسکلروتیک مانند از قبیل آنتیاکسیدانها، در افراد گیاهخوار دیده شده است. در مطالعه LHT در گروه گیاهخوار کاهش قابل‌توجهی در کلسترول تام، LDL، همچنین در دفعات، مدت و شدت آنژین و برگشت ضایعات آترواسکلروز دیده شده است (17 و 18).
یکی از گیاهانی که می‌تواند به‌منظور پیشگیری از عوارض فوق موردتوجه قرار گیرد، زعفران و ماده مؤثره استخراج‌شده از آن یعنی کروسین است.
زعفران
مقدمه:
زعفران با نام عمومی Saffron و نام علمی Crocus sativus گران‌بهاترین ادویه موجود در روی کره زمین است. گیاهی کوچک و چندساله از خانواده زنبق Iridaceae)) به ارتفاع ۳۰ –۱۰ سانتی‌متر و پیازدار، بدون ساقه و پایا است. گل‌ها بسیار زیبا و دارای ۶ گل برگ هستند. گل‌ها دارای ۳ پرچم و یک مادگی است. قسمت مورد استفاده این گیاه، انتهای خامه و کلاله سه‌شاخه است که به نام زعفران مشهور و دارای بوی معطر با طعم کمی تلخ است (1).
تنها گیاهی است که واحد خریدوفروش آن به‌جای تن و کیلوگرم مثقال و گرم است. از ویژگی‌های بارز این گیاه ظهور گل آن قبل از هر اندام رویشی دیگر، شروع رشد آن در پاییز، رشد آن در بهار، عدم تولید گل‌ها کامل فراوان و ضرورت برداشت گل آن در صبح قبل از گرم شدن هواست (2).
امروزه به‌جز ایران مهم‌ترین کشورهای تولیدکننده زعفران، اسپانیا، یونان، هند و مراکش می‌باشند سالیانه حدود ۲۵۰ تن زعفران در جهان تولید میشود که ۲۰۰ تن آن مربوط به ایران است (3).
زعفران در منطقه آب و هوایی مدیترانه و غرب آسیا از عرض جغرافیایی ۳۰ الی ۵۰ درجه شمالی و طول جغرافیایی ۱۰ در جه غربی تا ۸۰ درجه شرقی در مناطق بسیار کم باران ایران- توران که دارای زمستان سرد و تابستان گرم هستند گسترش دارد. (1-3).
دانشکده داروسازی مشهد با دارا بودن آزمایشگاه‌های تخصصی شامل سم‌شناسی، فارموکولوژی، نانوبیوتکنولوژی، فارماکوگنوزی، صنعتی، میکروبیولوژی، اشکال دارویی، روش‌های نوین دستگاهی، شیمی دارویی و نیز با برخورداری از دستگاه‌های پیشرفته و وجود اساتید متخصص و مجرب در زمینه‌های گوناگون علوم دارویی و سم‌شناسی و همچنین در دست داشتن منابع اطلاعاتی و نیز ارتباط با مراکز و پایگاه‌های علمی معتبر بین‌المللی پروژه‌ها و پایان‌نامه‌های تحقیقاتی بسیار ارزشمند در خصوص زعفران و ماده مؤثره آن کروسین در زمینه‌های خواص درمانی و فارماکولوژیک مثل اثر ضدافسردگی، ضدتشنج، ضدالتهابی، ضدسرطان و نیز سم‌شناسی و…. به انجام رسانیده است (116).
شکل 41: شکل ظاهری زعفران زراعی و اجزای آن (32)
ترکیبات شیمیایی زعفران:
ترکیبات شیمیایی عمومی:
کلاله گیاه زعفران دارای ترکیبات شیمیائی از قبیل کربوهیدرات‌هایی مثل پنتوزان، صمغ، دکسترین، گلوکز، فروکتوز و مواد معدنی، موسیلاژ، ویتامین‌ها به‌ویژه ریبوفلاوین، چربی، پروتئین، رنگدانهها شامل، آنتوسیانین، کاروتن، لیکوپن و زیگزانتین می‌باشد.
کربوهیدرات‌های موجود در زعفران عمدتاً از گروه قندهای احیاکننده بوده که حدود ۲۰ درصد وزن زعفران خشک را تشکیل می‌دهد که از میان آن‌ها وجود گلوکز، فروکتوز، ژنتیبیوز، مقادیر جزئی گزیلوز و رامنوز ثابت شده است (2).
ترکیبات شیمیایی ویژه:
شکل 42: ساختمان شیمیایی ترکیبات کلاله زعفران (73)
پیکروکروسین (عامل طعم):
زعفران دارای طعم تلخ و تند است. ترکیب عمده این طعم پیکروکروسین است. این ماده یک گلیکوزید فاقد رنگ است که تا حدود ۴ درصد در زعفران تازه وجود دارد و این عامل در حرارت و محیط مناسب به سافرانال تبدیل میگردد. بر اساس مطالعه‌ای که منحصراً روی موفقیت فضایی پیکروکروسین انجام‌گرفته است، ساختمان زیر را برای پیکروکروسین گزارش کردند (3).
شکل 43: ساختمان پیکروکروسین (53)
سافرانال (عامل عطر):
شکل 44: ساختمان سافرانال (55)
عطر زعفران مربوط به روغن‌های فرار آن است که عمده‌ترین آن سافرانال است که ۱۵-۱ درصد وزن خشک زعفران و حدود ۷۲-۵۰ درصد روغن‌های فرار آن را تشکیل می‌دهد رنگ و عطر و طعم زعفران که مؤید مرغوبیت آن است بستگی به شرایط آب هوایی و اقلیمی منطقه کشت دارد (52).
کروسین (عامل رنگ):
فرمول آن 16O44H22C بوده و ساختار آن به‌صورت زیر است.،
شکل 45: ساختمان کروسین (53)
رنگدانههای زعفران عمدتاً از گروه کاروتنوییدهای دارای عامل کربوکسیل می‌باشند. این رنگدانهها به‌صورت آزاد 8,8′-diapocarotene 8,8′-diacarboxilic acid و اشکال ترکیبی آن همراه با قندهای گلوکز و ژنتیبیوز به‌صورت گلیکوزیل استر وجود دارند. عمده‌ترین ترکیب ایجادکننده رنگ در زعفران کروسین است (5).
I.S.O: مقر ایزو یا سازمان بین‌المللی استاندارد در ژنو سوئیس است. ایزو یک سازمان غیردولتی است و مسئول تهیه و توسعه استانداردهای بین‌المللی برای محصولات و صنایع مختلف ازجمله زعفران است. سطوح و درجه‌های مختلف برای قدرت رنگی زعفران وجود دارد که با میزان کروسین تعیین میشود. زعفران درجه‌یک قدرت رنگی ۱۹۰ یا بالاتر دارد. این درجه‌بندی با اندازه‌گیری قدرت رنگ‌آمیزی, مزه تلخ و حلالیت در آب, رطوبت و مواد فرار, خاکستر تام و محتوای فیبری (رشته) و … سنجیده میشود (5).
کروسین فعال‌ترین ترکیب بیولوژیکی زعفران و یک کارتنوئید قرمزرنگ و محلول در آب است که دارای چهار فرم ایزومری بیشترین کروسین موجود در زعفران کروسین ۱ می‌باشد که یک ترکیب با فعالیت بیولوژیکی بسیار بالایی است. کروسینها درواقع مشتقات گلوکوزیدی ترانس کروستینها بوده و یک ترکیب قابل‌استخراج از کلاله‌های زعفران می‌باشند که البته دارای پایداری و دوام پایینی بوده و طی مراحل مختلف تهیه و نگهداری زعفران به ترکیبات دیگری تبدیل می‌شوند که این عمل سبب کاهش ارزش کیفیتی زعفران میگردد. مشتقات کروسین به‌ویژه کروسین ۱ سبب جلوگیری از رشد تومورها شده و میزان انتشار اکسیژن به مویرگ‌های سلول‌های آندوتلیوم و بافت‌های دیگر را افزایش می‌دهند. کروسینها یا با نابود کردن سلول‌های سرطانی و یا به تعویق انداختن شروع حالت سرطان‌زایی تومورها، سبب کنترل تومورها می‌گردند. کروسین یک کارتنوئید ۲۰ کربنه و دیکربوکسیلیک است که به‌صورت استر گلوکوزیل در کلاله زعفران یافت میشود. کروستین نیز مانند کروسین خاصیت تسکین دهندگی داشته و با تولید رادیکال‌های آزاد سبب ممانعت از بروز حالت سرطانی سلول میگردد. کروستین یک کارتنوئید محلول در آب بوده و یک ماده رنگ دهنده به‌صورت زردرنگ است (3).
از کل میزان کروستین موجود در زعفران ۹۴ درصد آن به‌صورت ترکیب گلیکوزیدی در کروسین و مقدار ۶ درصد آن به‌صورت کروستین آزاد وجود دارد. قدرت رنگی زعفران که به مجموع ترکیبات ذکرشده مربوط است، به شیوه‌های مختلف ازجمله اسپکتروفتومتری، H.P.L.C و T.L.C قابل‌اندازه‌گیری است. بر اساس استاندارد ملی ایران و استاندارد بین‌المللی زعفران، قدرت رنگی زعفران به‌وسیله اسپکتروفتومتر و با اندازه‌گیری میزان جذب عصاره آبی آن در طول‌موج ۴۴۰ نانومتر اندازه‌گیری میشود. به نظر می‌رسد که باگذشت زمان و افزایش مدت نگهداری زعفران، به‌ویژه تحت شرایط نامناسب، به‌تدریج از میزان دی استرهای کروستین کاسته شده و بر مقدار استرها و کروستین آزاد افزوده میشود و شدت رنگ نیز کاهش می‌یابد. برای استخراج و جداسازی ترکیبات مؤثره زعفران حلال‌های آب و پس‌ازآن اتانول ۵۰ درصد نتایج بهتری را به دنبال داشتند (3).
فارماکوکینتیک کروسین
کروسین پس از تجویز خوراکی در موش صحرایی در روده به کروستین هیدرولیز میشود و کروستین جذب خون میشود. درحالی‌که کروسین جذب نشده، در پلاسما یافت نمی‌شود و عمدتاً از روده دفع میشود. همچنین با تجویز دوزهای مکرر کروسین از راه خوراکی، کروستین در پلاسما تجمع نمی‌یابد(33).